Ensaiada em doentes de EM uma nova estratégia para melhorar a doença

No artigo publicado no dia 5 de Junho na revista Science Translational Medicine os autores, das Universidades de Hamburgo e Zurique, descrevem a primeira experiência em doentes de uma nova estratégia para melhorar a esclerose múltipla (EM).
A EM é uma doença em que o sistema imunitário "ataca" a mielina, reconhecendo-a como um alvo e não como uma substância do próprio organismo (que o sistema imunitário habitualmente não ataca). A mielina é constituída por um conjunto de proteínas associadas a açúcares e lípidos (e por isso chamadas glicoproteínas e lipoproteínas) que reveste os axónios (os "cabos" de ligação entre os neurónios), funcionando como isolamento e facilitando a condução eléctrica dentro do sistema nervoso.
Na experiência agora descrita, os investigadores colheram sangue de 9 pacientes com EM (7 com forma por surtos e 2 com forma secundariamente progressiva) e modificaram-nas no laboratório, "colando-lhes" na parte exterior pequeninos fragmentos de três das principais proteínas da mielina. Finalmente voltaram a injectar as células assim modificadas nos doentes, que foram escolhidos por não estarem a fazer nenhum tratamento para a EM e por terem no sangue células que eram capazes de reconhecer pelo menos um dos fragmentos.
Trata-se de um estudo muito inicial, com um número muito pequeno de doentes, cujo objectivo era verificar se esta estratégia tinha algum problema grave de segurança e o que acontecia ao sistema imunitário dos doentes depois do tratamento. O que os autores verificaram foi que esta manipulação não causava nenhum efeito secundário grave no muito curto prazo (o estudo durou muito pouco tempo) e que diminuía a reacção do sistema imunitário dos doentes (em particular dos linfócitos T) às proteínas da mielina. Se considerarmos que na EM é esta reacção dos linfócitos T às proteínas da mielina que desencadeia todo o processo de destruição da mesma (e isto é, pelo menos em parte, verdade) então este tratamento poderá vir a contribuir para diminuir ou mesmo parar o ataque à mielina e então controlar a doença.
Embora promissores, estes resultados devem ser interpretados com cautela, uma vez que se trata de um ensaio muito inicial, com um grupo muito pequeno de doentes muito escolhidos, e, sobretudo, que embora lógico, o efeito da diminuição da reactividade das células T no curso da doença não foi ainda demonstrado e pode mesmo não se verificar.
Um notícia sobre este artigo pode ser encontrada em Português no site do jornal Público. O resumo do artigo, em inglês, pode ser encontrado no site da revista.

Novo tratamento para a esclerose múltipla recebe aprovação na Europa

No dia 22/Março o CHMP recomendou à Comissão Europeia a aprovação do Aubagio (teriflunomida) para tratamento de adultos com esclerose múltipla remitente recidivante (por surtos), mas a sua utilização em Portugal não é esperada antes de 2014 ou 2015, pois ainda depende da aprovação da Comissão Europeia e, o que demora mais tempo, da decisão de comparticipação por parte do Infarmed. Nos seus dois principais estudos, o Aubagio demonstrou eficácia na redução do número de surtos e na diminuição da progressão de incapacidade. Os seus principais efeitos secundários são náusea e diarreia, enfraquecimento do cabelo e aumento dos níveis de enzimas hepáticas.

Novo medicamento oral para a esclerose múltipla aprovado na Europa e nos Estados Unidos

O Tecfidera (dimetilfumarato) foi aprovado em 27/Março para utilização nos EUA e recebeu dia 22/Março a recomendação de aprovação do CHMP para utilização na Europa (sendo esperada uma decisão final da Comissão Europeia dentro de poucos meses).  O Tecfidera está indicado para o tratamento de doentes adultos com esclerose múltipla remitente recidivante (por surtos), tendo demonstrado eficácia na redução de surtos e, num dos dois estudos principais - o DEFINE, também eficácia na redução da progressão de incapacidade.
Os principais efeitos secundários do Tecfidera são gastrointestinais (mal estar abdominal, diarreia, náuseas), sentir-se quente ou ficar com a cara vermelha e dores de cabeça.
A utilização em Portugal ainda deve demorar, não sendo esperada antes de 2014 ou 2015.

Sal associado a auto-imunidade

Dois artigos publicados esta semana na revista Nature associam concentrações elevadas de sal com alterações no sistema imunitário, que habitualmente se associam a doenças auto-imunes.
No artigo que pode ser consultado aqui os investigadores mostram que concentrações elevadas de cloreto de sódio (o vulgar sal) fazem aumentam a capacidade agressiva de células do tipo Th17 (que são células com alto potencial inflamatório e desempenham um papel na existência de auto-imunidade), bem como a sua actividade, produzindo compostos (citocinas) altamente pró-inflamatórias. Os cientistas mostram também que este efeito do sal é mediado por moléculas mensageiras intracelulares, incluindo a p38/MAPK, NFAT5 e a SGK1, cuja inexistência na célula impede o efeito do sal. No mesmo artigo os autores alimentaram com quantidades aumentadas de sal um grupo de ratinhos em quem induziram um modelo animal de esclerose múltipla (o EAE) e mostram que os animais que comeram uma dieta com mais sal têm uma doença mais agressiva e maior inflamação no local das lesões.
No artigo que pode ser consultado aqui os investigadores mostram que a transformação das células Th17 em células com potencial agressivo, que é despoletada por uma molécula chamada IL23, necessita da molécula SGK1para se realizar. Como já se sabia que a actividade da SGK1 aumenta quando a quantidade de sal no meio é maior, os autores colocaram células Th17 em meios com maior quantidade de sal e mostraram que estas aumentavam o seu potencial patogénico. Mostraram ainda que interferência com a função da SGK1 impedia a transformação das células Th17 em células com alto potencial patogénico que habitualmente ocorre após exposição a IL23.

Investigada na UM uma proteína que pode mudar o curso da EM

Investigadores da Escola de Ciências da Saúde da Universidade do Minho, numa equipa liderada pelas Professoras Fernanda Marques e Joana Palha, mostraram que a lipocalina-2, uma proteína produzida pelo sistema imunitário, estava aumentada no sangue, no líquido cefaloraquidiano (LCR) e no cérebro de ratinhos em quem se provocava uma doença semelhante à EM (chamada encefalomielite autoimune experimental - EAE), em particular durante os surtos. Os investigadores mostraram também que o tratamento com natalizumab (comercializado como Tysabri), que fazia desaparecer nos animais os sintomas da doença, era também capaz de impedir este aumento. De modo muito importante este trabalho mostrou também que, pelo menos no ratinho com EAE, esta proteína é produzida não só pelas células do sistema imunitário, mas também por algumas células do cérebro (os astrócitos) o que pode ajudar a perceber o modo como estas células participam na doença.

Estes dados são tanto mais relevantes quanto foram parcialmente confirmados em amostras de pacientes, retiradas de um banco de sangue dinamarquês e do biobanco CPMS, para o qual são convidados a contribuir os pacientes que realizam punção lombar no hospital de Braga.

Veja o artigo na íntegra (em inglês) aqui.

Trabalhos sobre Esclerose múltipla apresentados na UM

No próximo dia 10 de Janeiro, na Escola de Ciências de Saúde, vão ser discutidos 3 trabalhos de mestrado de alunos finalistas de Medicina, realizados no âmbito da consulta de neuroimunologia do hospital de Braga e que versam a Esclerose Múltipla.

O primeiro, apresentado às 9h00 na sala A0.02, é um estudo observacional sobre ansiedade, personalidade e depressão em doentes com esclerose múltipla, da autoria da aluna Nádia Sepúlveda, sob orientação do Dr Pedro Morgado, do serviço de psiquiatria do hospital de Braga.

De tarde, às 14h20 na sala A2.01, são apresentados os trabalhos das alunas Sofia Xavier e Ana Maria Menezes, sob a orientação do Prof. João Cerqueira, que se focam sobre a proteína lipocalina-2 e o curso clínico da doença.

 A lipocalina-2 é uma proteína produzida por células do sistema imunitário e do cérebro em resposta a agressões e parece ter um papel na esclerose múltipla (mais notícias sobre investigação com a lipocalina-2 na UM no post seguinte). Estes dois trabalhos pretendiam perceber melhor esse papel, relacionando os níveis de lipocalina-2 presentes no sangue e no líquido cefalo-raquidiano (LCR, colhido por punção lombar) com a gravidade da doença e mostraram que, enquanto os níveis no sangue não tinham relação com o tipo de doença ou com a sua gravidade - medida em rapidez de progressão dos défices neurológicos -, níveis mais altos de lipocalina-2 no LCR prediziam uma progressão mais rápida dos défices neurológicos - ou seja, a lipocalina-2 parece ser, no LCR, um marcador de doença mais agressiva. O próximo passo desta investigação é saber se, alterando os níveis de lipocalina-2 podemos alterar esta progressão da esclerose múltipla, mas primeiro vai ser preciso fazer muitas experiências em animais.  

Este trabalho foi realizado com material do biobanco CPMS, mantido na Escola de Ciências da Saúde da UM, onde estão guardadas amostras de todos os doentes que, gentilmente, cedem sangue e LCR para este e outros estudos, aquando da realização da sua punção lombar.

A Esclerose múltipla e a vitamina D em 5 questões

O que é a vitamina D?
A vitamina D é uma substância sintetizada na pele, sob acção dos raios ultravioletas do sol, a partir do colesterol. Alguma, pouca, vitamina D provém também da alimentação, sobretudo de alimentos enriquecidos (cereais de pequeno almoço, margarina) e dos peixes gordos (salmão, sardinha). Para exercer a sua acção, a vitamina D precisa ainda ser transformada no fígado e no rim para originar 1,25(OH)2D3 (vitamina D activa). A função melhor conhecida da vitamina D activa é a absorção de cálcio do intestino. No entanto a vitamina D tem também outras acções, incluindo a regulação das células imunes, sendo este o motivo que a torna interessante no âmbito da esclerose múltipla.

 Quais a necessidades diárias de vitamina D?
A vitamina D, ao contrário de todas as outras vitaminas, é produzida em grandes quantidades pelo nosso organismo. Calcula-se que, em pessoas de pele clara, meia hora diária de exposição da cara e braços ao sol, sem protecção, seja suficiente para cobrir as necessidades. No entanto, alguns de nós poderão não atingir estes mínimos, seja por vivermos em países com menos horas de sol, pela utilização mais frequente de protectores e filtros solares, pela vida mais no interior dos edifícios, pela cor da pele ou pela idade. Nesse caso, a alimentação também não é suficiente, pois a quantidade de vitamina D presente nos alimentos é escassa (ver acima). Assim, pode ser necessária uma suplementação adicional com vitamina D. No entanto, as recomendações da Organização Mundial de Saúde quanto às necessidades diárias de vitamina D (estimadas em 15ug = 600UI) e o valor que deve ser ingerido diariamente (5 a 10ug = 200 a 400UI, conforme a idade) foram calculadas com base na acção da vitamina D no osso, descurando por completo as suas acções noutros órgãos. Deste modo, é possível que sejam necessárias doses maiores para um funcionamento adequado do sistema imunitário, por exemplo.  

Como posso saber se tenho vitamina D suficiente?
É possível medir a vitamina D no sangue, mas tal como para as necessidades diárias, os valores mínimos apenas foram estabelecidos tendo em conta a saúde dos ossos, pelo que a interpretação dos resultados pode ser difícil. Embora o testes variem de laboratório para laboratório, é consensual que valores inferiores a 25 nmol/L (10ng/ml) prejudicam a deposição de cálcio nos ossos e levam ao raquitismo e osteomalácia, sendo portanto este valor considerado o limite da deficiência em vitamina D. No entanto, a prevenção da osteoporose e da saúde óssea parece necessitar de níveis de vitamina D superiores a 50nmol/L, considerado o limiar da insuficiência em vitamina D, havendo mesmo evidência da necessidade de se manterem valores superiores a 75nmol/L (30ng/ml). De notar que, embora menos estudados, níveis nesta ordem de grandeza poderão também ser importantes para algumas das outras funções da vitamina D, incluindo a esclerose múltipla (ver a seguir). Outro modo de saber se há vitamina D suficiente é medir os níveis de paratormona (PTH). A PTH é uma hormona produzida pelas glândulas paratiróides (ao lado da tiróide, no pescoço), cuja função é manter os níveis adequados de cálcio no sangue. Se não houver vitamina D suficiente para absorver cálcio do intestino, a paratormona aumenta para compensar, promovendo a reabsorção de cálcio do osso e no rim.  

Qual a relação entre vitamina D e esclerose múltipla?
A vitamina D é capaz de regular o funcionamento das células imunitárias, que expressam o seu receptor, e, em modelos animais de esclerose múltipla, o tratamento com vitamina D foi capaz de melhorar o curso da doença. Além disso, níveis mais elevados de vitamina D diminuem o risco de sofrer de esclerose múltipla, enquanto alterações genéticas na enzima que converte a vitamina D na sua forma activa aumentam aquele risco. Nesta linha, seria razoável supor que níveis elevados de vitamina D poderiam afectar o curso inicial da doença, o que tem sido difícil de demonstrar. Na realidade, a mais recente evidência, ainda com alguns resultados contraditórios, mostra apenas que níveis maiores de vitamina D parecem estar associados a menos lesões novas na ressonância ou a menor risco de surtos, mas comparando níveis adequados de vitamina D com níveis insuficientes. Em resumo, os dados mais recentes sugerem que, além de fazer bem ao osso, níveis “normais” de vitamina D (>75nmol/L – 30ng/ml) parecem fazer bem à esclerose múltipla e devem ser atingidos em todos os pacientes. Contudo, não se sabe se níveis “ muito altos de vitamina D (>125nmol/L – 50ng/ml) trazem um benefício acrescido, havendo até um estudo que sugere o contrário, pelo que o seu uso deve ser cauteloso.  

Devo tomar vitamina D?
Tal como acabamos de ver, depende. Se os seus níveis de vitamina D forem inferiores ao considerado necessário (>75nmol/L – 30ng/ml) é razoável que tome um suplemento adequado para os trazer para valores “normais”. No entanto, até ao presente, e exceptuando informações pouco rigorosas e relatos de disponíveis na Internet, não há evidência científica de que a suplementação com vitamina D em pessoas com níveis adequados (>75 a 100nmol/L – 30 a 40ng/ml) seja benéfica para a doença. Tal como todos os medicamentos, a toma de vitamina D em excesso pode ser extremamente prejudicial para o doente, sobretudo pelo aumento dos níveis de cálcio no sangue, que podem causar litíase (“pedra”) nas vias urinárias, danificando os rins, ou interferir com a função muscular e a condução nervosa. Tendo em conta estes dados, recomendamos sempre que discuta com o seu médico assistente antes de começar a tomar qualquer suplemento, incluindo os que contêm vitamina D.

Texto publicado na revista da associação "Todos com a esclerose mútlipla" Dezembro de 2012.

Punção lombar

O que é a punção lombar?

A punção lombar é um procedimento médico destinado a recolher líquido cefalorraquidiano para análise.
O líquido cefalorraquidiano (habitualmente chamado apenas LCR ou liquor) é um líquido que se encontra dentro do crânio e da coluna e no qual tanto o cérebro  como a medula espinhal estão mergulhados. O LCR tem como funções proteger o cérebro de agressões mecânicas, químicas e infecciosas, levar nutrientes e hormonas e eliminar produtos tóxicos.

Em que situações é preciso fazer uma punção lombar?

O estudo do LCR retirado durante uma punção lombar pode dar muita informação sobre as doenças que afectam o cérebro e a medula espinhal.
Nalgumas doenças, o estudo do LCR é a análise mais importante para ter a certeza do diagnóstico:
-meningites (infecções das meninges, muitas vezes por bactérias)
-encefalites (infecções do cérebro, geralmente por vírus)
-vasculites (inflamações dos vasos sanguíneos do cérebro)
-hemorragia subaracnoideia (quando um vaso sanguíneo rompe para dentro do local onde circula o LCR)


Noutras, os resultados das análises do LCR têm de se juntar a outros exames para fazer o diagnóstico:
-síndrome de Guillain-Barré (inflamação dos nervos que fazem mexer os braços e as pernas)
-esclerose múltipla
-sarcoidose


Noutras as análises do LCR podem ajudar a descobrir o diagnóstico. É o que acontece em alguns casos de suspeita de doença de Alzheimer, por exemplo.


Como se faz uma punção lombar?

Para fazer a punção lombar, o doente é deitado de lado e colocado enrolado sobre si mesmo (como o bebé dentro da barriga - posição fetal). Esta posição permite alargar os espaços entre as vértebras da coluna e facilitar o procedimento.

Em seguida a pele do fundo das costas é desinfectada e é colocada uma pequena quantidade de anestésico local para adormecer a pele e os músculos. Por vezes pode ser utilizada também uma pequena anestesia nas veias, para adormecer o paciente.
Depois o médico introduz uma pequena agulha que vai passar pelo espaço entre duas vértebras até chegar ao reservatório onde se acumula o LCR. Este reservatório situa-se no fundo da medula, pelo que não há o perigo de esta ser atingida.
Uma vez introduzida a agulha, é preciso deixar que o líquido saia naturalmente, gota a gota, para recipientes próprios, o que pode demorar alguns minutos. Durante esta fase, completamente indolor, é importante que o paciente permaneça calmo e sem se movimentar.
Após a recolha, o médico pedirá ao doente para respirar fundo, sendo então retirada cuidadosamente a agulha. Finalmente, é colocado um penso no local e o doente pode regressar ao domicílio.

Quais os riscos da punção lombar?


A punção lombar é um procedimento muito seguro, executado por médicos treinados e conhecedores. Contudo, como todas as intervenções médicas, têm alguns riscos, que deve conhecer.

A complicação mais frequente é dor de cabeça, que aparece nas primeiras horas após a punção e melhora bastante quando o doente se deita. Se tiver dor de cabeça, tente permanecer deitado. Beba muitos líquidos, especialmente com cafeína (chá, café, bebidas de cola). Tome medicação para as dores. Se a dor de cabeça durar 2 ou mais dias, ficar pior ou se acompanhar de vómitos ou febre, contacte o seu médico.

Complicações muito mais raras são:
- a formação de um pequeno hematoma no local da picada, que é reabsorvido com o tempo, mas pode dar dor no local durante uns dias. Se a dor persistir contacte o seu médico.
- o adormecimento transitório de uma perna durante alguns dias. Se sentir fraqueza ou o formigueiro persistir contacte o seu médico.
- uma infecção das meninges (meningite). Contacte o seu médico em caso de febre ou dor de cabeça que não melhora quando se deita.




Vou fazer uma punção lombar, como me devo preparar?

A preparação de uma punção lombar não exige cuidados especiais. Contudo, devem ser evitadas refeições abundantes 1h antes do procedimento e é aconselhável vestir roupa confortável que permita expôr facilmente a pele do fundo das costas.
Doentes que estão a fazer medicamentos anticoagulantes (que exigem controlo periódico do sangue) devem avisar o médico e necessitarão provavelmente de os suspender uns dias antes.
Avise também o seu médico se souver que tem qualquer problema da coagulação, se sangrar ou fizer nódoas negras com facilidade ou se tiver plaquetas baixas.
Por uma questão de comodidade, deve também esvaziar a bexiga antes de fazer a punção lombar.
Finalmente, e porque após a recolha pode sentir-se um pouco tonto, nunca deve ir sozinho fazer a punção lombar. Leve sempre alguém que o possa acompanhar no regresso a casa.

O que devo fazer depois da punção lombar?

Depois da punção lombar pode regressar a casa, com a sua companhia. Ao chegar a casa deve permanecer deitado ou em repouso, conforme instruído pelo seu médico.
Beba muita água, chá e outros líquidos.
Se gostar, tome café ou bebidas com cafeína (colas, iced tea, etc).
Se sentir dor de cabeça, tente permanecer deitado e tome medicação para as dores, conforme combinado pelo seu médico.
No dia seguinte pode retomar a sua actividade. Se ainda sentir dor de cabeça ligeira, tome alguma medicação. Se for necessário, tente permanecer deitado.

Quanto tempo demora o resultado?

Dependendo dos exames pedidos, o resultado de uma punção lombar pode demorar entre algumas horas (em situação de urgência) e várias semanas (na maioria das doenças do ambulatório).

Novos contactos da consulta de Neuroimunologia do hospital de Braga

O médico responsável pela consulta de Neuroimunologia do Hospital de Braga é o Dr João Cerqueira.
Para o contactar ou para qualquer assunto relacionado com a consulta utilize:

-Telefone: 253027171 (secretariado da consulta)

-Email: neuroimunologia@gmail.com

Para contactar o Sr. enfermeiro José Ribeiro, responsável pelo Hospital de Dia utilize:

-Telefone: 253027142 (secretariado do Hospital de dia médico)

"Alargar as veias do cérebro" pode tratar a Esclerose Múltipla?

Exemplos de anomalias na circulação do sangue em veias que trazem o sangue do cérebro de volta ao coração (veias jugulares) ou nas que trazem o sangue desde a coluna vertebral (no interior do qual está a medula espinhal) para o coração (veias ázigos).
Segundo os autores deste artigo, citado abaixo, estas anomalias estariam presentes em quase todos os doentes com esclerose múltipla e apenas nesses.
Apesar de terem sido feitos muitos outros estudos depois deste, mais ninguém conseguiu obter os mesmos resultados, pelo que não há provas convincentes de que estas alterações estejam relacionadas com a doença.


Num artigo aceite para publicação em 2008 e que pode ser consultado na íntegra neste endereço, a equipa liderada pelo Dr Zamboni, conhecido cirurgião vascular da Universidade de Ferrara, descreveu pela primeira vez um conjunto de 5 alterações (a maioria apertos ou dificuldades de circulação do sangue) nas veias do cérebro (jugulares) e junto à coluna vertebral (ázigos) que estaria presente em quase todos os 65 doentes com esclerose múltipla estudados, mas não tinham sido encontrados em nenhum das 235 pessoas sem esclerose múltipla também analisadas (controlos).
Tal como os autores afirmavam neste primeiro artigo, a confirmar-se, esta seria uma verdadeira revolução no modo de encarar a doença. De facto, em vez de se tratar a imunidade (tal como fazem todos os tratamentos disponíveis para a doença, alguns com bastante eficácia) a chave para a cura da doença estaria em "alargar" as tais veias apertadas e deixar o sangue sair de novo da cabeça e da medula espinhal.
Tal como sempre na ciência, sobretudo quando há uma descoberta "revolucionária" e que vai contra o conhecimento existente, várias outras equipas se puseram em campo para tentar fazer a mesma experiência e assim confirmar que os resultados da equipa italiana não se deviam a outros factores como o acaso, erros no modo de examinar as veias ou na escolha dos pacientes, entre outros. O problema é que até ao momento, ninguém além dos autores conseguiu encontrar os mesmos resultados. Na verdade, utilizando métodos mais fiáveis e precisos para examinar as veias, estudos realizados em várias instituições (por exemplo este) demonstraram que as alterações descritas pelo grupo de Ferrara são raras e ocorrem igualmente em doentes e pessoas saudáveis, pelo que não estão associadas à doença.

Recentemente, a Sociedade Europeia de Radiologia Cardiovascular e de Intervenção, que representa os médicos que realizam tratamentos dentro dos vasos sanguineos, como o que está a ser proposto para a esclerose múltipla, emitiu uma declaração condenando a realização desta intervenção (cujo sumário pode ser consultado aqui), sobretudo tendo em conta que:
1) não é baseada numa teoria científica sólida, indo mesmo contra a maioria da evidência existente sobre as causas da esclerose múltipla;
2) não há evidência científica para o benefício da intervenção, nem nenhum estudo que mostre de modo convincente que a intervenção traz benefícios;
2) a única evidência de que a intervenção é benéfica são relatos de pacientes submetidos à mesma, em que estes dizem que melhoraram - infelizmente estes relatos estão disponíveis na internet, em particular em vídeos do youtube, mas quase nunca foram escrutinados em nenhuma publicação científica;
3) não haver relatos dos casos que correram mal, nem na internet nem em publicações, embora se saiba que este é um procedimento com elevados riscos e haja conhecimento de insucessos.

Assim, toda e qualquer tentativa de curar a esclerose múltipla alargando as veias do cérebro deve ser considerada não científica, por não ser apoiada por evidência credível nem ter nenhuma base de sustentação razoável.